Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2019

Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2019

El trabajo premiado con el Nobel de este año revela los mecanismos moleculares que subyacen en la forma en que las células se adaptan a las variaciones en el suministro de oxígeno.

Por sus descubrimientos sobre cómo las células perciben y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza descubrieron cómo las células pueden detectar y adaptarse a los cambios en la disponibilidad de oxígeno. Identificaron la maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a niveles variables de oxígeno. Y establecieron las bases para nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan el metabolismo celular y la función fisiológica. Sus descubrimientos también han allanado el camino para nuevas y prometedoras estrategias para combatir la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades.

Oxígeno en el centro del escenario y premios nobel anteriores.

El oxígeno, con la fórmula O2, constituye aproximadamente una quinta parte de la atmósfera de la Tierra. El oxígeno es esencial para la vida animal: es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células animales para convertir los alimentos en energía útil.

• Otto Warburg, ganador del Premio Nobel de Medicina de 1931, reveló que esta conversión de  alimentos en energía es un proceso enzimático.

Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. El cuerpo carotídeo, adyacente a los vasos sanguíneos grandes a ambos lados del cuello, contiene células especializadas que detectan los niveles de oxígeno en la sangre.

• Corneille Heymans, Premio Nobel de Medicina de 1938 descubrimientos que muestran cómo la detección de oxígeno en la sangre a través del cuerpo carotídeo controla nuestra frecuencia respiratoria al comunicarse directamente con el cerebro.

Factor inducible por hipoxia (HIF) entra en escena

Además de la adaptación rápida controlada por el cuerpo carotídeo a niveles bajos de oxígeno (hipoxia), existen otras adaptaciones fisiológicas fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO), que conduce a una mayor producción de glóbulos rojos (eritropoyesis). La importancia del control hormonal de la eritropoyesis ya se conocía a principios del siglo XX, pero la forma en que este proceso fue controlado por el O2 siguió siendo un misterio.

• El Dr. Gregg Semenza estudió el gen EPO y cómo está regulado por niveles variables de oxígeno. Al usar ratones modificados con genes, se demostró que segmentos específicos de ADN ubicados al lado del gen EPO median la respuesta a la hipoxia.
• Sir Peter Ratcliffe también estudió la regulación dependiente de O2 del gen EPO, y ambos grupos de investigación encontraron que el mecanismo de detección de oxígeno estaba presente en prácticamente todos los tejidos, no solo en las células renales donde normalmente se produce EPO. Estos fueron hallazgos importantes que muestran que el mecanismo era general y funcional en muchos tipos de células diferentes.

El Dr. Gregg Semenza deseaba identificar los componentes celulares que median esta respuesta. En las células hepáticas cultivadas descubrió un complejo proteico que se une al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del oxígeno. Llamó a este complejo el factor inducible por hipoxia (HIF). Se iniciaron grandes esfuerzos para purificar el complejo HIF, y en 1995, Semenza pudo publicar algunos de sus hallazgos clave, incluida la identificación de los genes que codifican HIF. Se descubrió que HIF consistía en dos proteínas de unión a ADN diferentes, llamadas factores de transcripción, ahora llamados HIF-1α y ARNT. Ahora los investigadores podrían comenzar a resolver el rompecabezas, permitiéndoles comprender qué componentes adicionales estaban involucrados y cómo funciona la maquinaria.

El Ozono como un oxigeno triatómico (como un superoxigeno) elemina la hipoxia y interrumpe la cascada señalizadora de HIF-1.

La hipoxia o deficiencia en el aporte de oxígeno a los tejidos, caracteriza una serie de situaciones fisiopatológicas, incluido el cáncer. El medio hipóxico activa una cascada señalizadora que induce o reprime la transcripción de muchos genes implicados en la angiogénesis, la metástasis, el metabolismo de la glucosa y la supervivencia/muerte celular. El responsable de esta respuesta es un factor de transcripción heterodimérico, el factor inducible por hipoxia (HIF1), que consiste en una subunidad alfa, sensible al oxígeno (HIF-α) y una subunidad constitutiva beta (HIF-β), que facilita la adaptación a la privación de oxígeno. El HIF es un regulador positivo del crecimiento tumoral y su inhibición produce la supresión tumoral. En muestras tumorales de pacientes, el HIF se encuentra elevado, elevación que se relaciona con mal pronóstico. La identificación de nuevas moléculas dirigidas a la terapia del cáncer, está dando énfasis a las moléculas pequeñas para inhibir eficientemente las vías señalizadoras alteradas en el cáncer.

El HIF es un factor de transcripción α/β-heterodimérico que regula la adaptación celular a la falta de oxígeno. Los niveles bajos de oxígeno son una característica de los tumores sólidos y las respuestas a la hipoxia contribuyen sustancialmente al fenotipo maligno. La transcripción de genes inducida por hipoxia promueve la angiogénesis, invasión, metástasis, desdiferenciación y aumento en el metabolismo glucolítico. Estos efectos están mediados, al menos en parte, por genes cuya expresión se activa por el factor inducible por hipoxia (HIF). El HIF funciona como un heterodímero que comprende una subunidad α lábil, que depende del oxígeno.